L'attuale trattamento per la malattia di Chagas con gli unici farmaci disponibili, Benznidazolo o Nifurtimox, presenta limitazioni sostanziali, tra cui una lunga durata del trattamento e problemi di sicurezza e tollerabilità.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di nuovi regimi di monoterapia con Benznidazolo e combinazioni con Fosravuconazolo, nel trattamento della malattia di Chagas.
È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, double-dummy, di fase 2, multicentrico in tre Unità ambulatoriali in Bolivia.
Adulti di età compresa tra 18 e 50 anni con malattia di Chagas cronica indeterminata, confermata da test sierologici e risultati positivi alla PCR qualitativa, sono stati assegnati in modo casuale a uno di 7 gruppi di trattamento.
I partecipanti sono stati assegnati a Benznidazolo 300 mg al giorno per 8 settimane, 4 settimane o 2 settimane, Benznidazolo 150 mg al giorno per 4 settimane, Benznidazolo 150 mg al giorno per 4 settimane più Fosravuconazolo, Benznidazolo 300 mg una volta alla settimana per 8 settimane più Fosravuconazolo, o placebo, con un periodo di follow-up di 12 mesi.
Gli endpoint primari erano la clearance parassitologica sostenuta a 6 mesi, definiti come risultati di PCR qualitativa negativi persistenti dalla fine del trattamento, e incidenza e gravità di eventi avversi emergenti dal trattamento, eventi avversi gravi ed eventi avversi che portano all'interruzione del trattamento.
L'analisi di efficacia primaria si è basata sulle popolazioni intent-to-treat ( ITT ) e per protocollo, e l’analisi di efficacia secondaria sulla popolazione per protocollo.
Le analisi di sicurezza si sono basate sulla popolazione trattata.
Tra il 2016 e il 2017, sono stati esaminati 518 pazienti e 210 sono stati arruolati e randomizzati. 30 pazienti ( 14% ) sono stati assegnati a ciascun gruppo di trattamento. Tutti i 210 pazienti randomizzati sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat e 190 ( 90% ) sono stati inclusi nella popolazione per protocollo.
Nell'analisi intention-to-treat, solo 1 su 30 pazienti ( 3% ) nel gruppo placebo aveva una clearance parassitologica sostenuta a 6 mesi di follow-up.
Clearance parassitologica sostenuta a 6 mesi è stata osservata in 25 dei 28 pazienti ( 89% ) trattati con Benznidazolo 300 mg al giorno per 8 settimane ( differenza di tasso vs placebo 86% ), 25 su 28 ( 89% ) trattati con Benznidazolo 300 mg al giorno per 4 settimane ( 86% ), 24 su 29 ( 83% ) trattati con Benznidazolo 300 mg al giorno per 2 settimane ( 79% ), 25 su 30 ( 83% ) trattati con Benznidazolo 150 mg al giorno per 4 settimane ( 80% ), 23 su 28 ( 85% ) trattati con Benznidazolo 150 mg al giorno per 4 settimane più Fosravuconazolo ( 82% ) e 24 su 29 ( 83% ) trattati con Benznidazolo 300 mg alla settimana per 8 settimane più Fosravuconazolo ( 79%; P minore di 0.0001 per tutti i gruppi di confronto con placebo ).
In tutto 6 pazienti ( 3% ) hanno manifestato 10 eventi avversi gravi ( leucopenia, n=3, neutropenia, n=2, piressia, rash maculopapulare, colecistite acuta, polipo biliare e tumore al seno ), 8 hanno avuto 12 eventi avversi gravi ( definiti tali in quanto interferiscono sostanzialmente con le normali funzioni del paziente; elevata alanina aminotransferasi, n=4, elevata gamma-glutamiltransferasi, n=2, elevata aspartato aminotransferasi, n=1, neutropenia, n=3, leucopenia, n=1, e tumore al seno, n=1 ), e 15 ( 7% ) hanno presentato eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento ( la maggior parte di questi si sono verificati nei gruppi che hanno ricevuto Benznidazolo 300 mg al giorno per 8 settimane, Benznidazolo 300 mg una volta alla settimana per 8 settimane più Fosravuconazolo e Benznidazolo 150 mg al giorno per 4 settimane più Fosravuconazolo ).
Non sono stati osservati eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento nei pazienti trattati con Benznidazolo 300 mg al giorno per 2 settimane o placebo.
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Il Benzinidazolo ha indotto una risposta antiparassitaria efficace, indipendentemente dalla durata del trattamento, dalla dose o dalla combinazione con Fosravuconazolo, ed è risultato ben tollerato nei pazienti adulti con malattia di Chagas cronica. Regimi più brevi o ridotti di Benznidazolo potrebbero migliorare sostanzialmente la tollerabilità e l'accessibilità del trattamento, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati. ( Xagena2021 )
Torrico F et al, Lancet Infectious Diseases 2021; 21: 1129-1140
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