Nivolumab ( Opdivo ), un inibitore del checkpoint PD-1 che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro, ha prodotto una diminuzione delle dimensioni del tumore o stabilizzazione della malattia nelle persone con carcinoma epatocellulare ( HCC ) nello studio CheckMate 040.
Nel corso degli anni o dei decenni, l'infezione cronica da virus dell'epatite B ( infezione da HBV ) o epatite C ( infezione da HCV ), l'uso pesante di alcolici, la steatosi epatica o altre cause di danno a livello del fegato possono portare allo sviluppo di cirrosi e a carcinoma epatocellulare, un tipo di tumore epatico primario.
Le persone con epatite C, la cui malattia è progredita fino a cirrosi rimangono a rischio di cancro al fegato anche dopo essere state curate con una efficace terapia antivirale.
L'epatocarcinoma viene spesso diagnosticato in ritardo, quando diventa difficile il trattamento.
L'inibitore della chinasi Sorafenib ( Nexavar ) è l'unica terapia di prima linea approvata per il carcinoma epatocellulare che non può essere rimosso chirurgicamente; tuttavia, in genere prolunga la sopravvivenza solo di pochi mesi.
L'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Nivolumab per la terapia di seconda linea dopo Sorafenib.
Sono stati presentati i risultati dello studio CheckMate 040, che ha valutato diverse dosi di Nivolumab in soggetti con carcinoma epatico avanzato, compresi quelli con epatite B cronica o epatite C cronica.
Nivolumab è un anticorpo monoclonale che blocca il recettore PD-1 ( morte programmata ) sulle cellule T.
PD-1 regola la risposta immunitaria sopprimendo l'eccessiva attivazione immunitaria.
Alcuni tumori possono utilizzare PD-1 per disattivare le risposte immunitarie e i farmaci che bloccano PD-1 o il suo ligando PD-L1 possono ripristinare l'attività delle cellule T contro le cellule tumorali.
CheckMate 040 comprendeva una coorte di incremento del dosaggio ( fase 1 ) in cui 48 partecipanti ricevevano infusioni endovenose di Nivolumab a dosi da 0.1 a 10.0 mg/kg ogni due settimane.
Dopo aver selezionato la dose di 3.0 mg/kg, altre 214 persone sono state arruolate in una coorte di espansione della dose ( fase 2 ).
Non c'era alcun braccio placebo o farmaco di confronto.
Nella fase di incremento del dosaggio e nelle coorti di espansione, circa l'80% dei partecipanti era costituito da uomini; metà era di razza bianca; il 45% era asiatico; e l'età media era di 63 anni.
Un quarto dei pazienti aveva l'epatite B ( era in terapia antivirale soppressiva ), un altro quarto aveva l'epatite C; metà dei pazienti non aveva infezione da HBV o HCV.
I partecipanti avevano un epatocarcinoma avanzato, confermato da biopsia, non-indicato per la chirurgia curativa.
Più del 70% aveva metastasi, o il tumore era diffuso ad altri organi oltre al fegato.
Circa due terzi dei pazienti aveva in precedenza fatto uso di Sorafenib e la maggior parte di questi aveva progressione della malattia durante l'assunzione. Il resto era intollerante o non disposto ad assumere Sorafenib.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la risposta obiettiva, ovvero il restringimento totale o parziale del tumore.
Gli endpoint secondari comprendevano il controllo della malattia ( indicando sia una riduzione del tumore sia una malattia stabile ), il tempo di risposta, la durata della risposta e la sopravvivenza globale.
I tassi di risposta obiettiva sono stati del 20% per le persone che non avevano mai usato Sorafenib e del 19% e del 14%, rispettivamente, per le persone con esperienza di Sorafenib nella fase di aumento della dose e nelle coorti di espansione.
Tra le persone che non potevano assumere Sorafenib a causa dell'intolleranza, il tasso di risposta obiettiva è stato del 23%, rispetto al 15% di coloro che hanno presentato progressione della malattia durante il trattamento con Sorafenib.
La regressione completa del tumore è risultata rara in tutti i gruppi ( dall'1 al 3% ).
I tassi di malattia stabile erano del 31% nel gruppo mai trattato ( naive ) con Sorafenib e del 32% e del 41%, rispettivamente, nei due gruppi con esperienza di Sorafenib.
Combinando la risposta obiettiva e i tassi di malattia stabili, il 54% delle persone che non avevano mai usato Sorafenib e il 55% di coloro che lo avevano fatto non hanno mostrato progressione della malattia.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 15.0 e di 15.6 mesi nei due gruppi con esperienza di Sorafenib.
In confronto, le persone che passavano da Sorafenib a un farmaco simile approvato di recente, Regorafenib ( Stivarga ), avevano una sopravvivenza mediana di circa 11 mesi.
La sopravvivenza mediana per il gruppo naive a Sorafenib non poteva essere determinata perché la maggioranza dei partecipanti era ancora in vita, ma si prevedeva che sarebbe stata di 28.6 mesi.
Quasi il 40% dei partecipanti con epatite C ha avuto almeno un calo di 1 log10 nei livelli di HCV RNA dopo l'inizio di Nivolumab, e una persona è risultata guarita senza aver fatto uso di terapia antivirale per l'epatite C.
Nivolumab non ha mostrato effetti sui livelli di HBV.
Il trattamento con Nivolumab è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, senza effetti collaterali inaspettati, non-osservati in altri studi.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati: affaticamento, prurito, eruzione cutanea e diarrea, che erano per lo più lievi o moderati e si sono verificati con frequenza simile nel gruppo naive e con esperienza con Sorafenib.
Il maggior timore riguardante gli inibitori di PD-1 è che possono attivare in modo eccessivo il sistema immunitario, causando una infiammazione importante dei tessuti sani.
Alcuni partecipanti allo studio hanno sviluppato aumenti degli enzimi epatici indicativi di infiammazione epatica ( facilmente gestibile ) e una persona è morta a causa di infiammazione polmonare ( polmonite ).
Questi risultati hanno dimostrato che Nivolumab ha una efficacia clinicamente significativa nei pazienti mai trattati con Sorafenib o con esperienza con questo farmaco con un follow-up esteso. ( Xagena2017 )
Fonte: The Liver Meeting, 2017
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