L’emergere della farmaco-resistenza richiede nuovi farmaci antimalarici con nuovi meccanismi d’azione.
Sono state identificate dosi efficaci e ben tollerate di Ganaplacide più Lumefantrina in formulazione di dispersione solida ( SDF ) in pazienti con malaria da Plasmodium falciparum non-complicata.
Uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico, a gruppi paralleli, randomizzato e controllato è stato condotto in 13 cliniche e ospedali in dieci Paesi africani e asiatici.
I pazienti presentavano malaria da Plasmodium falciparum non-complicata, confermata microscopicamente ( più di 1.000 e meno di 150.000 parassiti per microl ).
La parte A ha identificato i regimi posologici ottimali negli adulti e negli adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni e nella parte B le dosi selezionate sono state valutate nei bambini di età superiore o uguale a 2 anni e inferiore a 12 anni.
Nella parte A, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 1 dei 7 gruppi ( Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina SDF 960 mg per 1, 2 o 3 giorni; Ganaplacide 800 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg in dose singola; Ganaplacide 200 mg più Lumefantrina-SDF 480 mg una volta al giorno per 3 giorni; Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 480 mg una volta al giorno per 3 giorni; o Artemether più Lumefantrina due volte al giorno per 3 giorni, controllo ), con stratificazione per Paese.
Nella parte B, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 1 di 4 gruppi ( Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg una volta al giorno per 1, 2, o 3 giorni, o Artemether più Lumefantrina 2 volte al giorno per 3 giorni ) con stratificazione per Paese ed età ( da 2 a meno di 6 anni e da 6 a meno di 12 anni ).
L’endpoint primario di efficacia era la risposta clinica e parassitologica adeguata corretta mediante PCR ( reazione a catena della polimerasi ) al giorno 29, analizzata nel set per protocollo.
L'ipotesi nulla era che la risposta fosse pari o inferiore all'80%, rifiutata quando il limite inferiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% era superiore all'80%.
Nel periodo 2017-2021 sono stati sottoposti a screening 1.220 pazienti e di questi 12 sono stati inclusi nella coorte di run-in, 337 nella parte A e 175 nella parte B.
Nella parte A, 337 pazienti adulti o adolescenti sono stati assegnati in modo casuale, 326 hanno completato lo studio e 305 sono stati inclusi nel set per protocollo.
Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la risposta clinica e parassitologica adeguata corretta tramite PCR al giorno 29 era superiore all’80% per tutti i regimi di trattamento nella parte A ( 46 pazienti su 50, 92%, con 1 giorno, 47 su 48, 98%, con 2 giorni, e 42 su 43, 98%, con 3 giorni di Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg; 45 su 48, 94%, con Ganaplacide 800 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg per 1 giorno; 47 su 47, 100%, con Ganaplacide 200 mg più Lumefantrina-SDF 480 mg per 3 giorni; 44 su 44, 100%, con Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 480 mg per 3 giorni; e 25 su 25, 100%, con Artemether più Lumefantrina ).
Nella parte B, sono stati sottoposti a screening 351 bambini, 175 assegnati in modo casuale ( Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg una volta al giorno per 1, 2 o 3 giorni ) e 171 hanno completato lo studio.
Solo il regime di 3 giorni ha raggiunto l’endpoint primario prespecificato nei pazienti pediatrici ( 38 pazienti su 40, 95%, vs 21 su 22, 96%, con Artemether più Lumefantrina ).
Gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa ( in 7 su 51, 14%, e 15 su 54, 28%, nei gruppi Ganaplacide più Lumefantrina-SDF e 5 su 27, 19%, nel gruppo Artemether più Lumefantrina ) nella parte A e malaria ( in 12 su 45, 27%, fino a 23 su 52, 44%, nei gruppi Ganaplacide più Lumefantrina-SDF e 12 su 24, 50%, nel gruppo Artemether più Lumefantrina ) nella parte B.
Nessun paziente è deceduto durante lo studio.
Ganaplacide più Lumefantrina-SDF si è rivelato efficace e ben tollerato nei pazienti, soprattutto adulti e adolescenti, affetti da malaria da Plasmodium falciparum non-complicata.
Ganaplacide 400 mg più Lumefantrina-SDF 960 mg una volta al giorno per 3 giorni è stato identificato come il regime terapeutico ottimale per adulti, adolescenti e bambini. Questa combinazione è in fase di ulteriore valutazione in uno studio di fase 2. ( Xagena2023 )
Ogutu B et al, Lancet Infectious Diseases 2023; 23: 1051-1061
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