La Gepotidacina è un nuovo antibiotico triazaacenaftilene battericida di prima classe che inibisce la replicazione del DNA batterico mediante un meccanismo d'azione distinto e un sito di legame unico, fornendo un'inibizione ben bilanciata di due enzimi topoisomerasi di tipo II. La Gepotidacina orale è in fase di studio per il trattamento delle infezioni non-complicate del tratto urinario.
Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare l'efficacia e la sicurezza della Gepotidacina orale con quella della Nitrofurantoina in soggetti di sesso femminile adolescenti e adulti con infezioni del tratto urinario non-complicate.
EAGLE-2 ed EAGLE-3 erano studi di fase 3, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, double dummy, di non-inferiorità ( margine del 10% ), in cui i pazienti sono stati arruolati in 219 Centri in tutto il mondo.
Pazienti assegnati come donne alla nascita, non-gravide, di età pari o superiore a 12 anni, di peso pari o superiore a 40 kg, con due o più sintomi di disuria, frequenza, urgenza o dolore all’addome inferiore e con evidenza di nitrito nelle urine, piuria o entrambi erano idonee per l'inclusione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a livello centrale mediante tecnologia di risposta interattiva a ricevere Gepotidacina orale ( 1.500 mg due volte al giorno per 5 giorni ) o Nitrofurantoina orale ( 100 mg due volte al giorno per 5 giorni ), con randomizzazione stratificata per categoria di età e storia di infezioni delle vie urinarie ricorrenti non-complicate.
I pazienti e i ricercatori erano all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario, la risposta terapeutica ( successo o fallimento ) al test di guarigione ( giorni 10-13 ), è stato valutato nei pazienti assegnati in modo casuale con uropatogeni qualificanti sensibili alla Nitrofurantoina ( 10(5) o più unità formanti colonie [ CFU ] per ml ) e che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
In conformità alle linee guida normative, il successo terapeutico è stato definito come successo clinico combinato ( risoluzione completa dei sintomi ) e successo microbiologico ( riduzione degli uropatogeni qualificanti a meno di 10(3) CFU/ml ) senza altro uso antimicrobico sistemico.
Le analisi sulla sicurezza hanno incluso pazienti assegnati in modo casuale e che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Gli studi sono stati intrapresi nel periodo 2019-2022 ( EAGLE-2 ) e nel periodo 2020-2022 ( EAGLE-3 ).
Sono stati sottoposti a screening per l'idoneità 1.680 pazienti nello studio EAGLE-2 e 1.731 pazienti nello studio EAGLE-3, di cui 1.531 e 1.605 sono stati assegnati in modo casuale, rispettivamente ( 767 nel gruppo Gepotidacina e 764 nel gruppo Nitrofurantoina in EAGLE-2, e 805 nel gruppo Gepotidacina e 800 nel gruppo Nitrofurantoina in EAGLE-3 ).
Dopo un'analisi provvisoria, concordata in modo prospettico come modifica del protocollo, entrambi gli studi sono stati interrotti per motivi di efficacia.
Pertanto, la popolazione dell'analisi primaria ha incluso solo i pazienti che, al momento del cut-off dei dati dell'analisi ad interim, avevano l'opportunità di raggiungere la visita TOC ( test-of-cure ) o erano noti per non aver raggiunto il successo terapeutico prima della visita TOC.
Nello studio EAGLE-2, 162 su 320 pazienti ( 50.6% ) assegnati a Gepotidacina e 135 su 287 pazienti ( 47.0% ) assegnati a Nitrofurantoina hanno avuto successo terapeutico ( differenza aggiustata 4.3% ).
Nello studio EAGLE-3, 162 dei 277 pazienti ( 58.5% ) assegnati a Gepotidacina e 115 dei 264 pazienti ( 43.6% ) assegnati a Nitrofurantoina hanno avuto successo terapeutico ( differenza aggiustata 14.6% ).
Gepotidacina si è rivelata non-inferiore alla Nitrofurantoina in entrambi gli studi e superiore alla Nitrofurantoina nello studio EAGLE-3.
L'evento avverso più comune con Gepotidacina è stata la diarrea ( osservata in 111 su 766 pazienti, 14%, nello studio EAGLE-2 e in 147 su 804 pazienti, 18%, nello studio EAGLE-3 ), mentre l'evento avverso più comune con Nitrofurantoina è stata la nausea ( in 29 su 760 pazienti, 4%, nello studio EAGLE-2 e in 35 su 798 pazienti, 4%, nello studio EAGLE-3 ).
I casi sono stati per lo più lievi o moderati. Non si è verificato alcun evento pericoloso per la vita o mortale.
La Gepotidacina è un antibiotico orale efficace con profili di sicurezza e tollerabilità accettabili. Essendo un antibiotico orale sperimentale di prima classe con attività contro i comuni uropatogeni, compresi i fenotipi farmacoresistenti clinicamente importanti, la Gepotidacina ha il potenziale di offrire benefici sostanziali ai pazienti. ( Xagena2024 )
Wagenlehner F et al, Lancet 2024; 403; 741-755
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