La principale complicanza del COVID-19 è l'insufficienza respiratoria ipossiemica da perdita capillare ed edema alveolare.
I primi dati clinici e sperimentali hanno indicato che l'inibitore della tirosin-chinasi Imatinib ( Glivec ) inverte la perdita capillare polmonare.
Questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 13 ospedali universitari e non-accademici nei Paesi Bassi.
Erano eleggibili i pazienti ospedalizzati di età maggiore o uguale a 18 anni con COVID-19, come confermato da un test RT-PCR per SARS-CoV-2, che richiedevano Ossigeno supplementare per mantenere una saturazione di Ossigeno periferica superiore al 94%.
I pazienti sono stati esclusi se avevano una grave malattia polmonare preesistente, avevano insufficienza cardiaca preesistente, erano stati sottoposti a trattamento attivo di una neoplasia ematologica o non-ematologica nei 12 mesi precedenti, avevano citopenia o stavano ricevendo un trattamento concomitante con farmaci noti per interagire fortemente con Imatinib.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Imatinib orale, somministrato come dose di carico di 800 mg il giorno 0 seguito da 400 mg al giorno nei giorni 1-9, oppure placebo.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per sito di studio.
L'esito primario era il tempo di interruzione della ventilazione meccanica e dell'Ossigeno supplementare per più di 48 ore consecutive, essendo in vita per un periodo di 28 giorni.
Gli esiti secondari includevano la sicurezza, la mortalità a 28 giorni e la necessità di ventilazione meccanica invasiva.
Tutte le analisi di efficacia e sicurezza sono state eseguite in tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ( popolazione intention-to-treat modificata [ mITT ] ).
Tra il 31 marzo 2020 e il 4 gennaio 2021, sono stati sottoposti a screening 805 pazienti, di cui 400 idonei assegnati in modo casuale al gruppo Imatinib ( n=204 ) o al gruppo placebo ( n=196 ).
In totale 385 pazienti ( 96% ) ( età media 64 anni ) hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nella popolazione mITT.
Il tempo all'interruzione della ventilazione e dell'Ossigeno supplementare per più di 48 ore non è risultato significativamente diverso tra i due gruppi ( hazard ratio non-aggiustato, HR 0.95 ).
Al giorno 28, 15 su 197 pazienti ( 8% ) erano morti nel gruppo Imatinib rispetto a 27 su 188 pazienti ( 14% ) nel gruppo placebo ( HR non-aggiustato 0.51 ).
Dopo aver aggiustato gli squilibri di base tra i due gruppi ( sesso, obesità, diabete, e malattie cardiovascolari ) l'hazard ratio per la mortalità è stato pari a 0.52. L'hazard ratio per la ventilazione meccanica nel gruppo Imatinib rispetto al gruppo placebo è stato 1.07 ( P=0.81 ).
La durata mediana della ventilazione meccanica invasiva è stata di 7 giorni nel gruppo Imatinib rispetto a 12 giorni nel gruppo placebo ( P=0.0080 ).
91 su 197 pazienti ( 46% ) nel gruppo Imatinib e 82 su 188 pazienti ( 44% ) nel gruppo placebo hanno manifestato almeno un evento avverso di grado 3 o superiore.
La valutazione della sicurezza non ha rivelato eventi avversi associati a Imatinib.
Lo studio non è riuscito a raggiungere il suo esito primario, poiché Imatinib non ha ridotto il tempo di interruzione della ventilazione e dell'Ossigeno supplementare per più di 48 ore consecutive nei pazienti con COVID-19 che richiedevano ossigeno supplementare.
Gli effetti osservati sulla sopravvivenza, sebbene attenuati dopo l'aggiustamento per gli squilibri al basale, e la durata della ventilazione meccanica hanno indicato che Imatinib potrebbe conferire benefici clinici nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, ma sono necessari ulteriori studi per convalidare questi risultati. ( Xagena2021 )
Aman J et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 957-968
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